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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

太惋惜！胡鑫宇自缢身亡，青少年心理健康如何呵护？******

　　文/赵斌

　　2023年2月2日，江西省、市、县联合工作专班在上饶市铅山县召开新闻发布会，通报胡鑫宇系自缢身亡。发布会上还公布，胡鑫宇2022年9月到致远中学就读后，因学习成绩不佳造成心理落差，加之人际关系、青春期冲动带来的压力，造成了他失踪前心理状态失衡，有明确的厌世表现和轻生倾向。

　　如何应对孩子的厌学、厌世情绪，呵护青少年心理健康？

　　看懂这些预警可以挽救孩子！

　　北京同仁医院急诊科副主任医师、国家二级心理咨询师岳春河在接受中新社国是直通车采访时说，“小孩子把活啊、死了的挂嘴上”“哭着打电话说不想上学”“挺内向的孩子，好像突然开朗了，甚至有些聒噪”这些往往不被重视的现象，极有可能是孩子走在极度危险边缘的预警，甚至是向家长发来的最后求救。

　　上海长征医院心理科副教授、副主任医师、中国医师协会心身医学分会青年委员潘霄认为，要避免悲剧发生，需要了解青少年在作出极端行为前的四个阶段。

　　潘霄称，这四个阶段分别为情绪低落期、求援窗口期、绝望期和绝望之后的实施期。

　　情绪低落期源于父母离婚等家庭问题、遭受霸凌等学校人际关系问题、成绩下降等学习问题导致的情绪低落。这一状态如果长时间持续，会非常痛苦，进而产生“活着没意思”等想法，但这一时期是宝贵的援助窗口期，青少年会有求援、呼吁关注的表现。比如和朋友说、向家长或老师求助、寻求心理咨询等。也会出现自杀前的言行征兆。

　　一旦错过这个时期，青少年就会从求援窗口期进入绝望期，很难通过心理咨询等一般手段拉回来。进入绝望期，原则上必须从医学角度根据实际情况给出医学治疗方案，比如住院、服药治疗等，才能有较好的效果。

　　他表示，青少年自杀前的预警可从两个方面去发现和判断：言语方面和行为方面。

　　言语方面：

　　1、暗示。如，没我更好、没有我会怎样、活着或人生好麻烦、活着没有价值和意义等消极厌世类情绪语言；

　　2、明示。如，不想活了、想死了、我死了你不要后悔、再这样我就去死等明确地表达出死的意愿。即便是孩子偶发性无心说出，也要引起注意，及时做心理评估。

　　行为方面：

　　1、抑郁表现。出现“三低”，即情绪低落、思维迟缓、行为减少；

　　2、突然变化。本来内向或外向，性格突然转变；

　　3、突然离家出走，不告而别；

　　4、有自伤、自残行为，比如用刀划自己手臂，拿头撞墙等表现；

　　5、孩子突然无端出现不舒服。尤其是内向敏感型青少年，不愿意沟通，潜意识压抑负能量导致头疼等身体不舒服；

　　6、厌学，不做作业，成绩快速下降。

　　潘霄表示，青少年言行有上述特点就应该引起重视，如果同时具备多个表现，要高度警惕青少年已患有严重的心理健康问题。

　　如何呵护孩子心理健康？

　　潘霄认为，发现青少年有轻微的心理健康问题，或者难以解决的情绪问题，首先要找到学校的心理老师、心理咨询工作室或者医疗机构做评估，以确定问题的程度，进而获得解决方案。

　　问题严重时，这些机构的专业人士会建议家长及时送医。经过多年发展，中国医疗界在治疗心理、精神方面的问题和疾病的水平值得信赖。

　　岳春河认为，日常教育中，家长的有效沟通和陪伴对青少年心理健康至关重要。家长应尽量少用成年人的思维去干预甚至控制孩子，要站在孩子的角度与之共情，了解孩子的内心。此外，还要注意帮助引导孩子建立自我评估体系，让孩子学会平衡内在与外在评价体系，从根本上减轻外界对孩子心理的负面影响，避免产生自我否认感。

　　岳春河举例，如果把夫妻比喻成各自是一个圆，这两个圆重叠的地方就是孩子心理空间的天地。如果家长离婚，一定注意不要互相否定，这种否定即便不当孩子面说，孩子也能感受到，会给孩子的心理带来负面影响。

　　潘霄认为，学校配备的专业心理老师一般会按要求教孩子怎么处理负面情绪以及心理问题，包括学业压力、人际冲突、家庭关系的处理等。家长也要注意青少年的逆商培养(AQ)，学会如何处理挫折和重振信心。可以多参加有竞争性、有输赢的体育活动、军旅主题的夏令营，一些培养抗逆力的户外活动，要让孩子有抗逆训练，学会面对挫折感。

　　潘霄还提醒，要避免孩子接触一些不良引导的游戏和漫画。家长也要注意加强青少年心理建设的科普学习。同时媒体尤其是自媒体不要渲染涉及自杀的名人、舆情事件，给社会营造一个良好的舆论氛围。

　　全社会应形成合力

　　呵护青少年心理健康，老师和家长的专业知识储备至关重要，但仅凭这些可能还不够。

　　北京市二十一世纪幼儿园总园长朱敏在接受中新社国是直通车采访时建议，应由政府主导、部门协同，构建学校、家庭和社会三位一体的防范青少年自杀屏障。例如，可由政府部门牵头，组织专家和专业教师一起研发生命教育课程；加强家校沟通，及时发现青少年的消极情绪并有效干预，确保自杀预防工作的正常运转；构建遍布全国的心理危机社会支持网络和自杀干预网络，建立自杀预防专门机构，如心理诊所、心理热线等。

　　朱敏认为，通过借鉴美国、英国等在青少年心理健康方面的成功经验，可考虑以心理健康专业的高校、研究机构为专业主导，与学校尤其是经济欠发达地区、留守儿童相对较多地区的学校对接，针对青少年相关心理问题给出解决方案，再结合实际案例反馈到研究当中，不断形成具体的标准、做法、经验以更好指导实践。

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）