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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
宋词和宋代词人，真的很有趣！******
中新网北京10月14日电(记者上官云)《清平乐》《梦华录》……近年来，随着上述影视剧的热播，宋代的习俗、风土人情等成为人们关注的热门话题。
宋代的衣食住行是怎样的？中央民族大学文学院副教授、《宋词里藏着故事(二)》作者之一黄鸣认为，很多宋词中记录了宋代生活的片段，也反映出了作者的性情。
就像苏轼，性格中既有儒家那种传统的责任感以及刚直的品性，为人又乐观豁达，是中国古代儒释道三家贯通的代表性人物。他懂生活、热爱生活，还发明了赫赫有名的“东坡肉”，流传至今。
图片来源：中国新闻网 制图：张舰元淡泊名利的林逋
“疏影横斜水清浅，暗香浮动月黄昏。”这首脍炙人口的《山园小梅》，作者就是宋代词人林逋，“梅妻鹤子”的典故也与他有关。
“宋代初年，林逋生于吴越之地，从中年起就隐居在杭州西湖边的孤山中，二十年不入城市。”黄鸣说，林逋将整个人生都寄寓在了青山之中，真正拥有一种淡泊名利的个性。
多年来，林逋一直不仕不娶，终生只爱两件事：一是种梅花，一是养鹤。“世人送了个一个雅号‘梅妻鹤子’，他做了一辈子的单身隐士。”黄鸣解释。
林逋对梅花的推崇，也可以让人们看出这位隐士人品的高洁。《山园小梅》不过寥寥数语，形神兼备地写出了梅花的丰姿，堪称咏梅绝唱。
“宋仁宗曾征召林逋入朝为官，但他固执的拒绝了一切头衔，宋仁宗只好惋惜作罢。在我看来，林逋的隐居是真隐。”黄鸣说。
苏轼性格中的豁达与责任感
说到宋代词人，必定会提到苏轼。黄鸣认为，苏轼性格中既有儒家那种传统的责任感以及刚直的品性，为人又乐观豁达，是中国古代儒释道三家贯通的代表性人物。
比如，苏轼被贬到南方，岭南有瘴气，但他在给参寥子的信中说“北方何尝不病”，黄鸣认为，这说明了苏轼的豁达，“他还写道，‘参寥闻此一笑，当不复忧我也’，很想得开。”
黄鸣觉得，今天我们仍然可以从苏轼的为人、著作中得到启示。比如现代社会生活节奏快，压力大，很多人心理上会出现难以调适的紧迫感，但苏轼恰恰就是最会调理心情的那个人。
“他很善于给自己减压。被贬到黄州时，有一次苏轼和朋友去沙湖游玩，看到一条小溪，水往西流，他很快心有感悟，写了一首著名的词。”黄鸣说。
图片来源：中国新闻网 制图：张舰元这首词中提到，“谁道人生无再少，君看流水尚能西，休将白发唱黄鸡。”黄鸣说，在苏轼看来，就算我们年纪大一点，也不必因为一时的挫折放弃希望。
黄鸣还讲了另外一个故事。苏轼住在惠州嘉佑寺时，曾在松风亭附近散步。他想去看看这个亭子，但距离尚远，自己又走得很累。是一口气走到松风亭再休息，还是原地休息后再走？纠结之后，他想通了：想歇随时就可以歇，何必执着于去松风亭再休息呢？
“生活中，我们往往觉得要不达目标誓不罢休。但苏轼给我们一种启发，随时都可以休息，这是为了更好地实现目标。由此可以看出，苏轼对生活真意理解得非常深刻。”他说。
一位热爱生活的词人
其实，苏轼本身就是一个很有趣的人。在网络时代，与他有关的话题也时不时登上热搜。
“少年时代，苏轼读书相当勤奋。”黄鸣说。现在有的家长会因为孩子淘气、不听话而头疼，苏轼、苏辙小时候也有类似的情况，苏轼的母亲程夫人却很好地解决了这个问题。
程夫人采用的是言传身教法：她经常叮嘱家中的小孩与仆人，不要捕杀鸟雀。长此以往，苏家宅院里的鸟雀都不怕人，将巢筑在花木的低枝上，珍贵的桐花凤鸟也成群结队而来。
她也极有原则，家中仆人在租来的宅子内偶然挖出两个大罐子，想要打开，程夫人连忙制止，并令仆人原地埋藏。这些事情春风化雨般地被年幼的苏轼看到，终身铭记。
“在历史上，苏轼确实有点‘大嘴巴’，得罪的人很多，这也是他后来被贬时，那么多人落井下石的原因之一。”然而黄鸣认为，这也证明了苏轼是个敢言敢说、有原则的人。
总体来说，苏轼懂生活、热爱生活，在黄州时没什么钱，就去买便宜的猪肉，顺便发明了一种烹饪方法，就是赫赫有名的“东坡肉”，流传至今。
宋词中的衣食住行
实际上，很多宋词作品往往是作者真性情的自然流露，也展示出他们最贴近生活的一面，默默地记录了宋代生活的许多片段。
“宋词里藏着故事”系列。图片来源：出版社供图“唐宋女子喜欢穿大袖衫子，宋代理学兴起，风气相对保守一点，女子一般会在这种衫子里加一层夹衫。”黄鸣说，李清照写过一首《蝶恋花》，其中便提到“乍试夹衫金缕缝”。
黄鸣介绍，再比如说，女性爱美，喜欢留指甲、染指甲，这在古代也是一种装饰风俗。著名的“守宫”，就是一种染指甲的染料。南宋词人刘克庄有一首咏海棠的词，就提到“滴尽守宫难可染”。此外，凤仙花也可以用来染指甲，在宋词中也有反映。
“像发髻样式、簪钗、步摇，以及脂粉、戒指、玉佩等等，这些在宋词中都有反映，可以说，宋词中所记载的事物，就是当时人们生活的一部大百科全书。”黄鸣称。
在今天，读宋词、了解宋代词人的故事有什么意义？在《宋词里藏着故事(二)》中，黄鸣写道，“这一个个历经千百年而历久弥新的词人形象，能启发我们的文思，壮大我们的胸怀，开阔我们的眼界——原来这人世间，还曾有这么一些有趣的灵魂存在过。”
“古人和我们的生活相差较大，但很多情感是共通的，当你通过他们的作品，看到各种各样的人生，就有可能忽然被某种似曾相识的情感击中内心，也能得到一些启发。”黄鸣称。(完)
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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